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西维来司钠抑制中性粒细胞弹性蛋白酶调控肝内胆管MUC5AC表达: 2024年; 目的探讨西维来司钠是否能够通过抑制中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)进而减少黏蛋白5AC(MUC5AC)在肝内胆管上皮细胞中的表达,为治疗肝内胆管结石(IBDS)提供新的潜在治疗思路。方法①生信分析:基于基因表达数据库(GEO)对胆结石及胆囊炎的测序数据进行差异基因分析,筛选中性粒细胞及黏蛋白相关的显著差异基因,使用基因与蛋白质相互作用检索数据库(STRING)进行蛋白互作分析,以预测NE基因与MUC5AC是否存在互作关系。②动物实验:将18只雄性SD大鼠按随机数字表法分为假手术组、胆管炎模型组和西维来司钠治疗组,每组6只。结合预实验于大鼠右前叶肝脏一次性注射1.25 mg/kg脂多糖(LPS)建立胆管炎大鼠模型;假手术组肝脏注射等体积生理盐水。建模后,西维来司钠治疗组尾静脉注射西维来司钠100 mg/kg;假手术组和胆管炎模型组尾静脉注射等体积生理盐水;每日1次,连续给药5 d。2周后处死大鼠取肝胆管组织,光镜下观察肝胆管组织病理学改变;免疫组织化学染色检测肝胆管组织NE和MUC5AC表达;蛋白质免疫印迹试验(Western blotting)检测肝胆管组织NE、MUC5AC、Toll样受体4(TLR4)的蛋白表达。③细胞实验:将原代人肝内胆管上皮细胞株(HiBEpiC)传代后分为空白对照组、NE组(10 nmol/L NE)、NE+西维来司钠低剂量组(10 nmol/L NE+1×10-8 g/L西维来司钠1 mL)、NE+西维来司钠中剂量组(10 nmol/L NE+1×10-7 g/L西维来司钠1 mL)、NE+西维来司钠高剂量组(10 nmol/L NE+1×10-6 g/L西维来司钠1 mL)。培养48 h后收集细胞,行5-乙炔基-2''-脱氧尿嘧啶核苷(EdU)检测细胞增殖活性;酶联免疫吸附试验(ELISA)和Western blotting检测细胞MUC5AC的表达。结果①生信分析:NE基因(ELANE)与MUC5AC存在互作关系。②动物实验:光镜下显示,胆管炎模型组肝细胞水肿,肝细胞呈弥漫性点、灶状坏死,汇管区纤维组织及肝内胆管增生与炎症细胞浸润;西维来司; 辜习卯叶海军徐承雷林杼颖李江; 关键词：西维来司钠中性粒细胞弹性蛋白酶黏蛋白5AC 肝内胆管结石

西维来司钠通过调控β-catenin通路产生复苏后心肌保护的作用及机制研究: 2024年; 目的利用猪心脏骤停复苏模型,探讨西维来司钠(sivelestat,SV)产生复苏后心肌保护效应的作用及与β-catenin通路的关系。方法购买健康雄性大白猪25头,随机分成假手术(Sham)组(n=6)、心肺复苏(CPR)组(n=10)和CPR+SV组(n=9)。CPR组和CPR+SV组应用室颤法诱导心脏骤停9 min,然后心肺复苏6 min,建立实验动物模型。于复苏成功后5 min,CPR+SV组应用微量输液泵经股静脉泵入SV 10 mg/kg、持续1 h。于基线与复苏后0.5 h、1 h、2 h、4 h时,应用PiCCO检测每博输出量(SV)和全心射血分数(GEF)等心功能指标的数值。于基线与复苏后1 h、2 h、4 h、24 h时,经股静脉采集血标本,应用ELISA法检测心肌肌钙蛋白(cTnI)和肌酸激酶同工酶(CKMB)等心肌损伤标志物的血清浓度。于复苏后24 h时,动物实施安乐死,获取心肌组织标本,应用Western blot法检测β-catenin、Cyclin D1、c-Myc、cleaved caspase-9与cleaved caspase-3的蛋白表达水平,以及应用TUNEL法检测细胞凋亡程度。结果造模前,各组心功能状态与心肌损伤标志物浓度处于一致水平,组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。复苏后,与Sham组相比,CPR组与CPR+SV组出现复苏后心功能障碍与心肌损伤,表现为SV和GEF值显著下降、同时cTnI和CKMB血清浓度显著上升(均P<0.05)。然而,与CPR组相比,CPR+SV组复苏后心功能障碍与心肌损伤明显较轻,其中SV值在复苏后4 h时和GEF值在复苏1 h后均显著上升、cTnI和CKMB血清浓度在复苏后4 h和24 h时均显著下降(均P<0.05)。组织检测显示,与Sham组相比,CPR组与CPR+SV组复苏后24 h时心肌组织中β-catenin通路改变、细胞凋亡发生,表现为β-catenin、Cyclin D1、c-Myc、cleaved caspase-9和cleaved caspase-3蛋白表达水平明显增加、同时细胞凋亡指数显著上升(均P<0.05)。然而,与CPR组相比,CPR+SV组复苏后24 h时心肌组织中上述蛋白表达水平明显减少、同时细胞凋亡指数显著下降(均P<0.05)。结论SV具有; 张俊朱伟东陈卫挺兰频徐杰丰; 关键词：心脏骤停心功能障碍心肌损伤西维来司钠

西维来司钠对猪心肺复苏后肾肠损伤作用的研究被引量：1: 2023年; 目的通过建立猪心肺复苏(CPR)模型,探讨在猪复苏成功后使用西维来司钠对肾肠损伤的保护效果及机制.方法将25头健康白猪分成假手术组(n=6)、CPR组(n=10)和西维来司钠组(n=9).假手术组只进行实验造模准备,另两组经右心室放电诱导心室颤动持续9 min后开始CPR 6 min以建立动物模型.复苏成功后5 min,西维来司钠组经股静脉泵入西维来司钠10 mg/kg持续1 h,其余两组泵入等量等渗NaCl溶液.在诱颤前及复苏后1、2、4、24 h依次采血检测血清肌酐、尿素氮(BUN)、肠型脂肪酸结合蛋白(iFABP)以及二胺氧化酶(DAO)含量.在复苏后24 h将动物安乐死后立即取肾肠组织标本,测量组织中NOD样受体蛋白3(NLRP3)、裂解的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1(C-CAS-1)、消皮素D(GSDMD)蛋白表达情况,以及组织中白细胞介素18(IL-18)和IL-1β炎症因子水平.结果诱颤前,3组动物间血清肌酐、BUN、iFABP、DAO比较,差异均无统计学意义(F=0.474、0.722、0.249、1.465,P=0.629、0.497、0.781、0.253).复苏后1、2、4、24h,3组间血清肌酐(F=405.699、485.730、1696.551、2055.637,P均<0.001)、BUN(F=98.617、354.974、451.838、1139.201,P均<0.001)、iFABP含量(F=49.349、115.131、283.316、510.195,P均<0.001)及DAO活性(F=35.020、105.490、378.235、543.949,P均<0.001)比较,差异均有统计学意义.CPR组及西维来司钠组血清肌酐、BUN及DAO活性复苏后1、2、4、24 h较假手术组均明显升高,且CPR组更高(P均<0.05).而西维来司钠组仅在复苏后2、4、24 h的血清iFABP含量较CPR组均明显降低(P均<0.05).同时,复苏后3组动物肾肠组织NLRP3(F=13.937、47.761,P均<0.001)、C-CAS-1(F=64.209、48.423,P均<0.001)、GSDMD(F=14.583、93.754,P均<0.001)蛋白表达水平及IL-1β(F=566.930、171.428,P均<0.001)、IL-18(F=619.730、84.092,P均<0.001)含量的比较,差异均有统计学意义.且进一步两两比较发现,肾肠组织中西维来司钠组动物的NLRP3、C-CAS-1、GSDMD蛋白表达水平�; 周腾达陈庆丽杨雪林陈琪徐杰丰周光居张茂; 关键词：心肺复苏西维来司钠缺血预处理再灌注损伤

HNE及其抑制剂西维来司钠对肝内胆管上皮细胞MUC5AC表达的影响: 【目的】肝内胆管结石(Intrahepatic bile duct stones,IBDS)在我国西南地区较常见,它有着复杂的发病机制。部分患者行肝切除后仍会复发,导致需行多次手术,给患者带来了极大的痛苦。胆道的慢性炎症...; 叶海军; 关键词：肝内胆管上皮细胞 MUC5AC

多光谱法与分子对接模型研究西维来司钠与弹性蛋白酶的相互作用被引量：1: 2022年; 采用多种光谱法及分子对接技术对西维来司钠(ONO-5046)与弹性蛋白酶的相互作用进行研究,利用荧光光谱法判断出ONO-5046的加入对弹性蛋白酶产生荧光猝灭作用,与弹性蛋白酶相互作用的猝灭类型为静态猝灭,ONO-5046与弹性蛋白酶以结合比为1∶1的比例构成复合物。经计算,ONO-5046与弹性蛋白酶体系的ΔH<0和ΔS<0,判断出氢键与范德华力为其主要结合作用力,由ΔG<0可知该反应可以自发进行。同步荧光光谱法、紫外-可见分光光谱法和圆二色光谱法探讨了ONO-5046的加入使弹性蛋白酶中氨基酸残基周围环境的疏水性降低,二级结构发生改变,α-螺旋结构的比例减少,无规则卷曲的比例增多;分子对接模拟结果表明:在与弹性蛋白酶相互作用过程中,ONO-5046分子骨架上的多个酰基结构、2个苯环以及较长的共轭结构能提供氢键与范德华力的作用位点,同时,端碳上的3个甲基结构有利于疏水作用,ONO-5046上的氧负离子与弹性蛋白酶的精氨酸存在盐桥作用。以上结果表明,ONO-5046与弹性蛋白酶的结合存在多种作用力,能形成稳定的复合物,从而抑制了弹性蛋白酶的活性。; 尹广婷周雪健姚红柳付金凤曹洪玉郑学仿苏丽红; 关键词：西维来司钠弹性蛋白酶

西维来司钠对COPD大鼠GRP78/PERK/CHOP信号通路及气道高分泌的影响被引量：7: 2021年; 目的探究西维来司钠对慢性阻塞性肺疾病(COPD)大鼠葡萄糖调节蛋白78/蛋白激酶R样内质网激酶/CCAAT增强子结合蛋白同源蛋白(GRP78/PERK/CHOP)信号通路及气道高分泌的影响。方法采用香烟烟熏联合脂多糖(LPS)气管滴注制备COPD大鼠模型。成模大鼠随机分为COPD组、西维来司钠干预组(低、中、高剂量),另取正常饲养大鼠为对照组(NC组),每组12只,西维来司钠低、中、高剂量组分别尾静脉注射西维来司钠2.5 mg/kg、5.0 mg/kg、10.0 mg/kg,NC组、COPD组注射等量生理盐水,每天2次,连续干预21 d。检测大鼠肺功能指标0.1 s用力呼气量(FEV0.1)、用力肺活量(FVC)水平,采用原位末端标记法(TUNEL)检测大鼠肺泡上皮细胞凋亡情况,显微镜观察大鼠肺组织病理学改变,实时荧光定量PCR(RT-qPCR)检测大鼠肺组织黏蛋白5AC(MUC5AC)、葡萄糖调节蛋白78(GRP78)、蛋白激酶R样内质网激酶(PERK)、CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白(CHOP)mRNA表达水平,蛋白免疫印迹(Western blot)法检测大鼠肺组织MUC5AC、GRP78、PERK、CHOP蛋白表达量。结果NC组大鼠肺泡组织结构完整,无明显病理改变;COPD组大鼠肺组织支气管壁增高,肺泡组织壁变薄,纤毛脱落、倒伏明显,有大量炎性细胞浸润;西维来司钠各干预组大鼠肺组织病理改变均减轻。与NC组比较,COPD组大鼠FEV0.1、FVC水平显著降低,肺泡上皮细胞凋亡率、肺组织MUC5AC、GRP78、PERK、CHOP mRNA及蛋白水平显著增加(P<0.05);与COPD组比较,西维来司钠低、中、高剂量组大鼠FEV0.1、FVC水平依次升高,肺泡上皮细胞凋亡率、肺组织MUC5AC、GRP78、PERK、CHOP mRNA及蛋白水平依次降低(P<0.05)。结论西维来司钠可减轻COPD大鼠气道黏液高分泌,可能与抑制GRP78/PERK/CHOP信号通路激活,抑制COPD肺组织上皮细胞凋亡有关。; 王生成李琪蔡潇阳唐咏婕; 关键词：西维来司钠

西维来司钠对创伤失血性休克复苏后大鼠的保护作用及可能机制被引量：1: 2020年; 目的观察西维来司钠对创伤失血性休克(THS)复苏后大鼠的保护作用及其可能的机制。方法将30只大鼠随机分为假手术组(sham组)、THS组、西维来司钠处理组(S组),各10只。Sham组只行5 cm切口造成软组织创伤,不行放血和复苏;THS组和S组均完成腹部创伤、放血及液体复苏等处理,并在复苏前分别腹腔注射生理盐水、西维来司钠。复苏后即刻监测并记录各组大鼠血流动力学指标,复苏后24 h监测左心室压力最大上升速率(+dp/dt max)和左心室压力最大下降速率(-dp/dt max),检测动脉血气分析指标、肝肾功能指标、炎症因子[肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)],计算肺系数与肺湿/干重比,并在光学显微镜下观察心、肺、肝、肾细胞病理形态学改变。结果与sham组比较,THS组及S组心率、平均动脉压、+dp/dt max及-dp/dt max均下降,pH、PaO 2、HCO 3-均降低,而PaCO 2、乳酸、W/D、肺系数、肝肾功能指标、TNF-α、IL-6、HMGB1均升高(均P<0.05),心、肺、肝、肾细胞均存在不同程度水肿。与THS组比较,S组+dp/dt max及-dp/dt max、pH、PaO 2、HCO 3-均升高,而PaCO 2、乳酸、W/D、肺系数、肝肾功能指标、TNF-α、IL-6、HMGB1水平均下降(均P<0.05),心、肺、肝、肾细胞水肿程度减轻。结论西维来司钠能够改善THS复苏后大鼠心、肺、肝、肾功能,具有保护作用,这可能与其特异性抑制中性粒细胞弹性蛋白酶活性、减少损伤后炎性因子过度释放有关。; 王艳宗媛牛丹董道然王会东; 关键词：创伤失血性休克西维来司钠炎性反应脏器功能

西维来司钠对烟雾吸入性肺损伤大鼠早期炎症反应、肺水肿发生率的影响被引量：5: 2020年; 目的探讨西维来司钠对烟雾吸入性肺损伤大鼠早期炎症反应、肺水肿发生率的影响。方法选取75只SD大鼠,随机分为对照组、模型组、低剂量组、中剂量组及高剂量组,每组15只。除对照组外对其他大鼠进行烟雾吸入建模,并在建模后分别给予生理盐水、西维来司钠10 mg/kg、20 mg/kg及30 mg/kg腹腔注射,24 h后观察其一般情况及肺组织情况。结果与对照组大鼠相比,各组大鼠均存在一定程度的肺损伤、肺泡间壁增厚、肺泡间质充血等情况,且模型组大鼠肺泡间隔厚度、肺组织湿干比重(W/D)水平、肺水肿发生率及TNF-α、IL-6、中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)、髓过氧化物酶(MPO)水平均显著高于其他4组,高、中、低剂量组中,以低剂量组大鼠肺功能恢复水平最高,其肺泡间隔厚度、肺组织W/D水平、肺水肿发生率分别为(6.76±0.40)μm、(5.18±0.13)及40.00%,其TNF-α、IL-6、NE及MPO水平分别为(19.62±0.83)pg/L、(9.41±0.25)pg/L、(6.23±0.18)μg/L及(30.64±0.87)pg/L,显著优于中剂量组及高剂量组(P<0.05)。结论西维来司钠对烟雾吸入性肺损伤能够产生显著干预效果,可提升其肺功能恢复水平,降低肺脏出现的炎症反应及肺水肿等症状发生,其治疗效果与给药剂量存在关联,就大鼠而言,给药剂量为10 mg/kg治疗效果最佳。; 刘雪兰王明霞; 关键词：肺损伤烟雾吸入损伤西维来司钠炎症肺水肿

西维来司钠对肥胖哮喘大鼠呼吸道炎症的影响被引量：1: 2019年; 目的探讨西维来司钠对肥胖哮喘大鼠呼吸道炎症的影响。方法96只健康雄性Sprague Dawley大鼠随机分为正常组、肥胖组、肥胖哮喘组和西维来司钠组,每组24只。正常组大鼠给予常规饲料喂养,肥胖组、肥胖哮喘组和西维来司钠组大鼠给予脂肪供能饲料(脂肪供能占60%)喂养,连续喂养16周,建立肥胖大鼠模型,从第9周起,肥胖哮喘组和西维来司钠组大鼠以卵清蛋白(OVA)致敏和激发建立哮喘模型;从第14周起,西维来司钠组大鼠经尾静脉注射西维来司钠(5 mg·kg-1),每日2次,连续3周,肥胖组和肥胖哮喘组大鼠以同样的方式给予等量生理盐水。干预结束后各组大鼠注射不同剂量的乙酰胆碱来检测呼吸道阻力,苏木精-伊红染色观察各组大鼠肺组织病理学变化,并采用Imag-Pro Plus 6.0图像分析软件计算支气管基底膜周径、支气管壁厚度和平滑肌厚度;采用酶联免疫吸附试验检测各组大鼠肺泡灌洗液中白细胞介素(IL)-4、IL-5、IL-8和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。结果肥胖组、肥胖哮喘组和西维来司钠组大鼠8周末和处死前体质量均高于正常组(P<0.05),肥胖组、肥胖哮喘组和西维来司钠组大鼠8周末和处死前体质量比较差异均无统计学意义(P>0.05)。注射乙酰胆碱前(给药前)4组大鼠呼吸道阻力比较差异均无统计学意义(P>0.05);正常组和肥胖组大鼠注射各剂量乙酰胆碱后呼吸道阻力比较差异均无统计学意义(P>0.05);肥胖哮喘组和西维来司钠组大鼠注射各剂量乙酰胆碱后呼吸道阻力均高于正常组和肥胖组(P<0.05);西维来司钠组大鼠注射各剂量乙酰胆碱后呼吸道阻力均低于肥胖哮喘组(P<0.05)。正常组和肥胖组大鼠注射0.025 mg·kg-1乙酰胆碱后呼吸道阻力与给药前比较差异无统计学意义(P>0.05);正常组和肥胖组大鼠注射0.050、0.100和0.200 mg·kg^-1乙酰胆碱后呼吸道阻力均高于给药前(P<0.05);肥胖哮喘组和西; 杨德彬郭燕军胡博王小稳; 关键词：西维来司钠肥胖哮喘气道炎症

西维来司钠对体外循环犬红细胞免疫功能的保护作用研究: 2019年; 目的观察西维来司钠对体外循环(CPB)红细胞的保护作用,并探讨其对红细胞免疫功能的影响。方法对12只成年犬建立CPB模型,将其随机分为对照组和西维来司钠组,各6只。西维来司钠组在灌注期间给予西维来司钠保护红细胞。分别于CPB前(T0)、阻断主动脉15min(B15)、45min(B45)、开放主动脉30min(O30)、60min(O60)共5个时间点取动脉血,测定血浆内中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)、游离血红蛋白(FHb)和丙二醛(MDA)水平,测定红细胞C3b受体(RBC-C3bR)和红细胞免疫复合物(RBC-ICR)的花环率。结果T0时间点时,对照组与西维来司钠组上述各指标均无明显差异(P>0.05)。CPB后,NE、MDA、FHb水平在2个组均呈进行性升高,且B45、O30、O603个时间点血浆NE、MDA、FHb均明显高于T0(P<0.05);西维来司钠组B45、O30、O60时间点血浆NE、MDA、FHb水平均低于对照组同时间点。B45、O30、O60时间点两组RBC-C3bR和RBC-ICR花环率均低于CPB前(P<0.05)。在同一时间点,B45、O30、O60时间点西维来司钠组RBC-C3bR和RBC-ICR花环率均高于对照组(P<0.05)。结论CPB可破坏红细胞免疫功能,西维来司钠可减少该损伤,从而发挥保护血液的作用。; 蔡回钧苟大明罗玉金刘富兵; 关键词：体外循环免疫功能红细胞甘氨酸磺胺类

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