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Berberine reverses multidrug resistance in Candida albicans by hijacking the drug efflux pump Mdr1p 被引量:4 2021年 Clinical use of antimicrobials faces great challenges from the emergence of multidrug-resistant pathogens. The overexpression of drug efflux pumps is one of the major contributors to multidrug resistance(MDR). Reversing the function of drug efflux pumps is a promising approach to overcome MDR. In the life-threatening fungal pathogen Candida albicans, the major facilitator superfamily(MFS) transporter Mdr1p can excrete many structurally unrelated antifungals, leading to MDR. Here we report a counterintuitive case of reversing MDR in C. albicans by using a natural product berberine to hijack the overexpressed Mdr1p for its own importation. Moreover, we illustrate that the imported berberine accumulates in mitochondria and compromises the mitochondrial function by impairing mitochondrial membrane potential and mitochondrial Complex I. This results in the selective elimination of Mdr1 p overexpressed C. albicans cells. Furthermore, we show that berberine treatment can prolong the mean survival time of mice with blood-borne dissemination of Mdr1p overexpressed multidrug-resistant candidiasis. This study provides a potential direction of novel anti-MDR drug discovery by screening for multidrug efflux pump converters. Yaojun Tong Jingyu Zhang Nuo Sun Xiang-Ming Wang Qi Wei Yu Zhang Ren Huang Yingying Pu Huanqin Dai Biao Ren Gang Pei Fuhang Song Guoliang Zhu Xinye Wang Xuekui Xia Xiangyin Chen Lan Jiang Shenlin Wang Liming Ouyang Ning Xie Buchang Zhang Yuanying Jiang Xueting Liu Richard Calderone Fan Bai Lixin Zhang Gil Alterovitzk关键词:BERBERINE MULTIDRUG-RESISTANCE MITOCHONDRIA 药物 外排 泵 对肺炎克雷伯菌耐药 性影响的研究进展被引量:2 2019年 肺炎克雷伯菌为革兰阴性杆菌,2017年CHINET中国细菌耐药 性监测显示肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药 率分别从2005年的3.0%和2.9%上升到了2017年的20.9%和24.0%[1]。碳青霉烯类耐药 肺炎克雷伯菌(CRKP)的不断增多给临床用药 带来诸多挑战。该菌的耐药 机制有很多,包括产生超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)、由孔蛋白丢失导致的细菌外膜渗透性改变、主动外排 系统表达活跃、细菌生物膜的形成以及药物 靶点的突变等[2]。 晏国威 向延根 马小华 潘建华 喻容 石国民关键词:肺炎克雷伯菌 耐药性 外排泵 类泛素-蛋白酶体系统和药物 外排 泵 抑制剂对结核分枝杆菌单纯利福平耐药 性影响的研究 被引量:9 2017年 目的探讨类泛素-蛋白酶体系统对结核分枝杆菌单纯利福平耐药 性的影响。方法采用刃天青显色法检测利福平对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC),比较分析结核分枝杆菌Pup、Dop、PafA、Mpa基因的过表达或缺失突变对结核分枝杆菌利福平MIC的差异;检测分别加入羰基氰氯苯腙、利血平、维拉帕米和氯丙嗪4种外排 泵 抑制剂前后各菌株对利福平MIC的影响。结果结核分枝杆菌Pup、Dop、PafA和Mpa基因的过表达均能增强单纯耐利福平结核分枝杆菌对利福平的耐药 性,而Pup、Mpa、Dop和PafA基因的缺失均能显著降低单纯耐利福平结核分枝杆菌对利福平的耐药 性,P值均<0.05。4种药物 外排 泵 抑制剂能不同程度的降低各过表达菌株对利福平的MIC,P值均<0.05,并且,类泛素-蛋白酶体系统与外排 泵 抑制剂之间存在一定交互作用。结论类泛素-蛋白酶体系统对结核分枝杆菌单纯利福平耐药 性的产生有影响;类泛素-蛋白酶体系统可能通过调控外排 相关通路蛋白来影响结核分枝杆菌单纯利福平耐药 性的产生。 朱荟云 吴芳 吴江东 张杰 董江涛 章乐 张帅 张大龙 武青青 张万江关键词:结核分枝杆菌 利福平 最小抑菌浓度 药物外排泵 耐药性 华癸根瘤菌7653R中一个RND型药物 外排 泵 的功能表型及调控鉴定 2016年 【目的】研究华癸根瘤菌7653R中MCHK_0866和MCHK_0867编码的RND家族外排 泵 的功能表型。【方法】对外排 泵 编码基因及候选调控基因在基因组上的结构进行分析。采用测定OD_(600)观察菌株生长曲线的变化。通过测定最低抑菌浓度检测菌株的药物 敏感性,RT-PCR检测目的基因经特定物质处理后表达量的变化。通过细菌单杂交系统初步检测外排 泵 的转录调控。【结果】MCHK_0866和MCHK_0867所编码蛋白共同组成一个RND家族射流泵 。缺失该外排 泵 后,细菌生长曲线在稳定期OD_(600)数值降低,对萘啶酸、四环素和SDS的敏感性发生变化,萘啶酸处理细菌后2个基因的表达量增加。同时,下游属于Tet R转录因子家族的基因MCHK_0869表达产物作用于MCHK_0867的启动子区域。【结论】该外排 泵 与萘啶酸的运输有关,缺失后自身生长受到影响,表达受到下游转录因子的调控。 刘子凌 彭杰丽 李友国关键词:RND 外排泵 萘啶酸 耐喹诺酮的铜绿假单胞菌药物 外排 泵 研究 被引量:5 2015年 目的 探讨外排 系统在对喹诺酮类药物 耐药 的铜绿假单胞菌中所起的作用。方法 用含亚抑菌浓度(20 mg/L)外排 泵 抑制剂羰基氰化氯苯腙(carbonyl cyanide 3-chlorophenylhydrazone,CCCP)的MH平板和不含泵 抑制剂的MH平板分别检测对环丙沙星的MIC值,比较MIC值是否不同;MIC值降低的菌株用RT-PCR检测外排 泵 蛋白基因表达量的变化,用PCR和测序法了解调控外排 泵 蛋白表达的基因是否存在改变。结果 14株铜绿假单胞菌的外排 泵 存在过度表达,环丙沙星的MIC值降低至原值的1/2~1/8,以mex AB-Opr M和mex CD-Opr J表达增加为主,调控mex AB-Opr M基因的MexR有V126E突变,mex CD-Opr J的调控基因Nfx B有H109Y突变。结论 外排 泵 的高表达在喹诺酮耐药 的铜绿假单胞菌中存在近50%,高于所见国内外的报道。该机制与药物 作用靶位改变共同提高了铜绿假单胞菌对喹诺酮类的耐药 ,外排 泵 的高表达同时也提升了该菌对头孢吡肟等其他药物 的耐药 ,是需要密切关注和采取相应措施的流行趋势。 黄梅 奚海燕 王颖 潘红 范明 胡毓安 史利宁 王卫萍 邵海枫关键词:铜绿假单胞菌 环丙沙星 左氧氟沙星 耐药机制 17-β-雌二醇对白假丝酵母菌药物 外排 泵 的影响 背景: 近几年随着广泛而重复的使用,抗真菌药物 的耐药 率逐渐增加。白假丝酵母菌是外阴阴道假丝酵母菌病的主要致病菌,治疗上以氟康唑为代表的唑类药物 是首选。药物 外排 泵 的过度表达是白假丝酵母菌的主要耐药 机制。假丝酵母菌耐药 蛋白... 徐慧聪关键词:白假丝酵母菌 17-Β-雌二醇 药物外排泵 异烟肼诱导致单耐异烟肼结核分枝杆菌假定药物 外排 泵 基因表达量变化的初步研究 2014年 目的观察异烟肼诱导致单耐异烟肼结核分枝杆菌假定药物 外排 泵 基因表达情况,并探讨导致该基因高表达的原因。方法选取30株单耐异烟肼结核分枝杆菌分离株、20株全敏结核分支杆菌分离株和H37Rv(标准对照),对不同菌株进行无异烟肼与亚抑菌异烟肼的诱导培养,采用Real-time PCR技术检测27个假定外排 泵 基因表达量的变化,并且依据2-ΔΔCT进行计算假定药物 外排 泵 基因的表达差异倍数。结果 30株单耐异烟肼结核分枝杆菌分离株中18株最小抑菌浓度(MIC)为2.0μg/m L(14株kat G 315 AGC-ACC突变,4株无突变),8株MIC为1.0μg/m L[4株kat G 315 AGC-ACC突变,4株inh A(-15)C-T突变],4株MIC为4.0μg/m L[3株kat G 315AGC-ACC,1株ahp C(-88)G-A突变],20株全敏结核分枝杆菌分离株无突变。27个假定药物 外排 泵 基因中有11个基因呈现高表达,主要体现为Rv1258c、Rv2265、Rv0849、Rv0191、Rv1819c、Rv3239c、Rv2209、Rv2936、Rv2937、Rv1146、Rv2938c,株数分别为5、4、4、3、3、3、2、2、2、1、1株。结论临床中Rv1258c、Rv0849以及Rv2265等相关基因均可能导致结核分枝杆菌对异烟肼的假定药物 外排 泵 基因表达,且异烟肼会导致其外排 泵 基因的高表达。 王艳 陈璐关键词:异烟肼 结核分枝杆菌 外排泵基因 表达量 耐碳青霉烯类鲍氏不动杆菌AdeABC药物 外排 泵 及其同源性分析在院感监测中的研究 目的了解宁夏医科大学总医院ICU病房鲍氏不动杆菌标本类型、临床分布的特点、耐药 表型、AdeABC外排 泵 基因型、碳青霉烯类耐药 基因型、及其同源性,以期获得该院ICU感染鲍氏不动杆菌的耐药 趋势及分子流行病学重要数据,为临床微... 张海云关键词:鲍氏不动杆菌 耐药性 药物外排泵 细菌四环素类药物 外排 泵 的研究新进展 被引量:3 2014年 四环素是针对细菌感染有很好疗效的广谱抗菌药物 ,但随着该类药物 的广泛使用,已导致病原菌的耐药 率逐渐升高,出现了多药 耐药 菌株,严重影响着感染性疾病的治疗效果。细菌对四环素类药物 产生耐药 性的机制主要有:外排 泵 机制、核糖体保护蛋白机制和酶灭活(钝化)机制,其中外排 泵 机制是引起细菌对四环素产生耐药 性的重要机制。文章就四环素类药物 外排 泵 的种类和作用等进行综述,以期为临床治疗和新药 研发提供依据。 李晶 付喜爱 刘耀川 周维 刘明春关键词:外排泵 耐药机制 四环素 多药耐药 超家族 4种药物 外排 泵 抑制剂对异烟肼抗结核分枝杆菌最低抑菌浓度的影响研究 被引量:5 2013年 目的研究4种药物 外排 泵 抑制剂对异烟肼抗结核分枝杆菌的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)的影响。方法纳入37株单耐异烟肼和10株全敏的结核菌临床分离株以及H37Rv,应用微孔板Alamar blue显色法检测以上菌株分别加入维拉帕米(verapamil,VP)、氯丙嗪(chlorpromazine,CPZ)、硫利哒嗪(thioridazine,TZ)和羰基氰氯苯腙(carbonyl cyanide m-chlorophenyl hydrazone,CCCP)4种外排 泵 抑制剂前后异烟肼抗结核菌的MIC的变化情况,并用配对χ2检验比较不同抑制剂对异烟肼MIC的影响程度。结果 37株单耐异烟肼结核菌中,分别有64.86%(24/37)、48.65%(18/37)、43.24%(16/37)和37.84%(14/37)的菌株被VP、CPZ、TZ和CCCP降低异烟肼MIC,且均以降低2倍为主,VP致异烟肼MIC降低2倍及以上的菌株数均高于TZ和CCCP,P值均<0.05。6/10的全敏结核菌以及H37Rv的异烟肼MIC被VP降低2倍及以上。结论 4种药物 外排 泵 抑制剂对异烟肼抗结核菌存在不同程度的影响,VP降低异烟肼MIC的作用较强。 李桂莲 张敬蕊 赵秀芹 蒋毅 万康林关键词:结核分枝杆菌 异烟肼 最小抑菌浓度 外排泵抑制剂
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