目的:探讨蛋白激酶RNA样ER激酶(protein kinase RNA-like ER kinase,PERK)信号通路介导的线粒体未折叠蛋白反应(mitochondrial unfolded protein response,mtUPR)在缺氧缺血性脑损伤(hypoxic-ischemic brain injury,HIBI)中的作用。方法:将大鼠随机分为假手术(Sham)组和5个HIBI亚组(HIBI后3、6、12、24、48 h)。用于蛋白质印迹检测PERK、转录激活因子4(activating transcription factor 4,ATF4)、热休克蛋白60(heat shock protein 60,HSP60)蛋白的时程表达。将大鼠随机分为Sham组、HIBI组、HIBI+PERK组和HIBI+载体(Vector)组,每组15只。HIBI+PERK组和HIBI+Vector组大鼠在HIBI手术前1 h,将基于腺病毒相关病毒(adeno-associated virus,AAV)的PERK过表达质粒或AAV载体注射到脑室内,用于特异性表达PERK。在HIBI后24 h进行FJC染色分析神经元变性和DHE染色、酶联免疫吸附试验分析氧化应激。将大鼠随机分为Sham组、HIBI组、HIBI+PERK激动剂(CCT020312)组,每组12只。在HIBI手术前1 h,向HIBI+CCT020312组大鼠脑室内注射CCT020312。在HIBI后3周进行开阔场地测试和莫里斯水迷宫测试。结果:与Sham组相比,PERK、ATF4、HSP60在HIBI后3 h开始明显升高,在12 h达到高峰,然后逐渐下降,直到48 h(F=60.23、56.72、74.31,均P<0.001)。与HIBI组相比,HIBI+PERK组神经元变性的数量(100.2±3.1 vs. 582.4±15.7,P<0.001)、活性氧(reactive oxygen species,ROS)(42.4±2.9 vs. 17.7±2.1,P<0.01)、丙二醛(Malondialdehyde,MDA)(0.81±0.06 vs. 0.54±0.04,P<0.001)水平显著降低,和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSHPx)(112.4±3.6 vs. 177.5±6.6,P<0.05)、超氧化物歧化酶(superoxide Dismutase,SOD)活性(46.3±1.9 vs. 64.2±2.3,P<0.05)活性明显增加。与Sham组相比,HIBI组大鼠海马组织中PERK(1.00±0.03 vs. 1.66±0.08,P<0.01)、ATF4(1.00±0.04 vs.1.53±0.06,P<0.05)、动力蛋白相关蛋白1(dynamin-related protein 1,Drp1)(1.00±0.02 vs. 1.98±0.07,P<0.01)、HSP60(1.00±0.03 vs. 1.37±0.04,P<0.05)蛋白表达均明显增加(P<
化疗耐药是导致胰腺癌预后不良的重要因素,耐药形成受多种因素调控,其中包括内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)状态下的未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)。UPR通过参与化疗药物外排、自噬、上皮-间充质转化和肿瘤干细胞形成等过程,最终导致胰腺癌耐药。本文综述了近年来未折叠蛋白反应在胰腺癌耐药过程中的作用机制,旨在为改善胰腺癌不良预后提供参考。
